在药物流行病学研究中研究设计及数据分析是获得可靠结论的关键因素，国际药物流行病学会和中国药物流行病学会均发布了相关指南[1-2]常规收集卫生数据在药物流行病学研究中发挥着越来越重要的作用，常规收集的卫生数据是在医疗系统日常操作中产生的附属品，不同于那些针对已有问题而预先收集的数据，常规收集的卫生数据来跟广泛，包括疾病登记系统的数据、卫生行政数据、质量或安全监督数据库数据、电子健康记录和药房数据等诸多种类[3-5] 。现有针对常规收集数据研究的指南主要有两个：一个是针对观察性研究报告的STROBE 声明[6-7]，另一个是基于STROBE 声明扩展而来的针对常规收集数据研究的RECORD 声明[4,8]。RECORD 声明是当前常规收集数据报告研究的最佳实践指南，但在应用于药物流行病学研究时尚存在一些问题[9-10]。一些药物流行病学专家在RCORD 声明的基础上，提出了药物流行病学研究特有的报告指南RECORDPE声明[5]，该声明相对于RECORD 声明在方法学等方面进行了扩展，代表着药物流行病学研究所应达到的相应标准。

STROBE 声明主要分"标题和摘要""前言""方法""结果""讨论"3 个部分，RECORD 声明在这5 个部分上进行了扩展，RECORD-PE 声明提出了15 条补充，主要集中在"方法"部分，涉及部分包括研究设计、研究对象、变量、数据来游、或测量、统计方法等。读者在利用阳CORD-PE 声明时需要同时参照STROBE 和RECORD声明，为了便于中国读者理解阻CORD-PE 声明的新增部分，本文对RECORD-PE 声明新增部分条目结合相关研究进行了详细解读。

1、方法部分新增要求

1.1 研究设计

RECORD-PE 声明要求描述包括特定研究设计(及其功能)的详细信息，如使用了多种设计类型需描述全部设计的情况。在一项探究实施人工心脏瓣膜置换患者接受侵入性牙科手术导致口腔链球菌感染性心内膜炎的研究中[11]，研究者在法国国民健康保险数据库与国家医院出院数据库的基础上，设计了一项队列研究和一项病例交叉研究，其中队列研究主要是为了与探索不同暴露类别对3 个月内发生口腔链球菌感染性心内膜炎影响，而病例交叉研究主要是为了控制潜在的混杂因素，并同时考虑了其他已经测量和未测量的独立混杂因素。RECORD-PE 声明建议使用图表来说明研究设计的关键方面，包括暴露、清洗、滞后、观察期以及相关协变量的定义。STROBE 声明仅仅要求在文章中体现研究设计的要素，而RECORD-PE 声明则建议在研究中应包含相应的图表，以说明试验设计的整体流程。在药物流行病学研究中，暴露期的时间构成往往比较复杂，故RECORD-PE声明添加了这一条目，从而最直观地将设计展现给读者。在一项探究男性使用辜嗣与静脉血栓栓塞风险的研究中[12]，研究者用流程图详细交代了静脉血栓栓塞导致死亡数据库、全科医生记录数据库和出院诊断数据库的研究人群构成，及如何得到最后研究人群，避免了烦琐文字叙述所可能带来的错误解释。

1.2 研究对象

RECORD-PE 声明要求描述研究的入选标准以及按此标准的适用人群，详细描述是否只有特殊定义的人群才可被纳入以及是否允许患者一次或多次进入研究人群，描述有关匹配设计的指导是否有可参考的解释性文件。RECORD-PE 要求研究中应详细解释数据的来源群(一般指的是整个国家的人群)、数据库群(一般指的是某个具体的大型数据库所对应的人群)和研究群(一般指的是从数据库里面按照要求所挑出来的用来进行研究的人群)等3 个人群，许多状况下，由于数据库来自整个国家的数据，3个人群可能代表着相同的人群[9]。采用倾向性匹配方法的文章，还应详细描述使用该方法时的一些重要信息，如对匹配程序的详细说明(匹配标准、频率匹配还是单独匹配、贪婪匹配还是临近匹配、匹配计算评分的统计方法、匹配时采用的校正协变量、匹配后的基线情况) ，详细描述纳入排除标准及其中的一些关键细节问题将会大大提高研究的可重复性。在一项钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂可能导致的严重不良事件的研究中，研究者指出其使用了倾向性评分的邻匹配算法，并交代了采用Logistic 回归模型得到倾向性评分，设置其卡钳值为0.2，按1:1的比例进行匹配，增强了读者对研究的理解和研究的可重复性[13]。

1.3 研究变量

    1.3.1 定义药物暴露RECORD-PE 声明要求研究应描述如何定义药物暴露。研究应描述如何定义药物暴露以及药物暴露信息的数据来源，阻CORD 声明要求提供对暴露、结局、混杂困素和效应修饰困子进行分类的编码和算法的完整列表，阻CORD-PE 声明则要求增加药物暴露所对应的代码清单，如解剖治疗化学分类[ATC]和数据库特定代码阳呵，并描述如何使用使其相互对应，详述药物名称及给药途径。在一项评估药物特征对癫痛患者药物依从性影响的研究中，研究的主要暴露是研究期间在德国获得许可的用于治疗癫痛的所有药物，该研究同时考虑到了专利保护期到期后仿制药的影响，将专利保护下销售的药品标记为品牌，仿制药标记为通用药物。该研究所对应的疾病癫躏也通过ICD- 10代码(G 40.0-G 40.9)进行了详细分类[16]。

1.3.2 药物暴露信息的数据来源RECORD-PE 声明要求研究应描述获取个人药物暴露信息的数据来源。研究应描述数据库是否包含报销处方、网络外分配(out-of network dispensations )等信息，以便读者借鉴参考。在一项2 型糖尿病患者使用吡格列酮所带来的膀胱癌风险的研究中，研究者对来自芬兰、荷兰、瑞典和英国的数据库进行了详细的介绍，并详细描述了各个数据库的记录开始时间和结束时间[17J 。在一项丹麦和瑞典的口服氟喹诺酮与严重的心律失常的研究中，研究者详细描述了数据库信息，如药物代码、开始时间和结束时间，指出所获得的个人信息包括人口统计学特征、伴随药物使用情况、医疗保健获取和病史等，并使用分配给每人唯一的识别号码，从而可以链接数据库中的信息[18]。

1.3.3 暴露于药物的时间窗口阻CORD-PE 声明要求描述个人被视为暴露于药物的时间窗口，提供选择特定时间窗口的基本原理，详述判定潜在的左截断或左侧检查的尺度。研究者提供明确的暴露时间窗，并给出暴露时间的来源，如用药天数可以从给定的药品剂量和每日服用的剂量得出，同时应描述患者是该药品的首次服用者还是再次服用者。在一项探究使用华法林对老年房颤患者肾功能水平和主要出血率影响的研究中，研究将药物的暴露期定义为180 天内有两个及以上使用过华法林的处方记录存在，否则认为该患者停止了华法林的使用，困为在该地区处方该药处方周期一般为90天[19]。

1.3.4 归因于当前、曾经或累积的药物暴露RECORD-PE声明要求证明事件如何归因于当前、曾经或累积的药物暴露。研究者应根据药物的药代动力学特征、终点性质等详细描述如何定义相关事件的暴露时间，事件结果可归因于从"当前暴露"到"暴露"的频谱中任何地方的药物暴露。在一项探究口服克拉霉素或阿莫西林与心血管结局关系的研究中，为了避免在观察时间段之前患者服用两种药物所可能带来的影响.研究者排除了在观察期间第1 次克拉霉素或阿莫西林处方日期之前四年服用两种药物的患者。并且由于克拉霉素的治疗时间一般为7-14 天，研究者根据心血管事件与服药日期间隔，将其时间影响分为了当前使用0-14 天)、近期使用05-30 天)和过去使用(>31 天)等3 种类型，明确了不同时间暴露与结局的因果关联[20]。

1.3.5当前治疗历史治疗或治疗时间的影响RCORD-PE声明要求在检查药物剂量和风险归因时，描述如何考虑当前治疗、历史治疗或治疗时间的影响。考虑到药物在身体里的时间残留效应，研究应选择合适的时间窗口，同时也要考虑结局的种类，例如，超敏反应等事件主要受当前暴露的影响，而恶性肿瘤则主要受历史暴露的影响I川。研究在考虑暴露事件时，也要详细描述采用何种方法或模型对暴露进行处理和判断，并报告是否遇见时间混杂及描述相应的处理方法以便增加文章的可复制性。在一项奥利司他可能导致的急性肝损伤风险研究中，研究者将患者暴露时间分为6 个不同的组别:未使用奥利司他、奥利司他首次处方前90 天、奥利司他使用前30 天、奥利司他使用后31-60 天、奥利司他使用61-90 天、奥利司他使用后超过90 天，并采用了单个患者的时间表，直观解释了不同时间点暴露情况，便于读者理解其所进行的统计学处理[22]。

1.3.6 描述所使用的任何比较组的情况RCORD-PE声明要求描述所使用的任何比较组的情况。药物流行病学中一个常见的混杂是适应证混杂[23]，选择合适的对照组是减少适应证混杂的一个重要方法，因而研究应详细描述对照组的情况，若未设立对照组，如单臂研究，研究者应说明原因，并描述由此可能产生的潜在偏倚。药物流行病学中常见的比较包括针对相同适应证不同药物的比较、同一药物不同暴露时间点的比较、历史对照的比较、暴露与未暴露的比较等由于常规收集的健康数据存在未进行随机化这一缺陷，或者即使进行倾向性评分匹配这样的"事后随机化"方法，也十分容易产生潜在偏倚，而对照此时作为减少混杂的一种重要方法，需要作者进行详细描述。对于医疗卫生领域中常规收集的健康数据，多数研究仅会设置常规对照组对其主要效应进行研究，如在一项阿仑膦酸钠预防老年患者使用口服谁尼松龙导致的髓部骨折风险的研究中，对于同时使用阿仑膦酸钠和泼尼松龙组，仅使用泼尼松龙组为其常规对照组[24]。有时研究也会设置几个组互为对照组，如在一项达比加群与华法林的使用给非瓣膜性房颤患者增加骨质疏松性骨折的风险的研究中，达比加群和华法林的患者互为对照组，并通过倾向评分贪婪匹配算法以1:2的比例匹配[25]。

1.3.7 描述研究期暴露于多种相关药物的方法RECORD-RE声明要求描述用于处理在研究期间具有多次药物暴露的个体的方法。药物流行病学的一个重要特点是，有时往往会进行两种或多种药物暴露之间的比较，而不同的暴露常出现在不同时间段，为了便于事件风险归因，研究者需要详细描述用于处理具有多种相关药物暴露的个体的方法.描述清楚暴露药物的种类、不同药物的暴露时间段、所使用的风险归国模型和精后期情况，以便读者可以清晰理解.增加研究的可重复性。研究也应描述对一些暴露混杂进行控制的方法，在一项母亲孕早期使用恩丹西酮(止吐药)与子代心脏畸形和口腔裂隙的关系的研究中，在怀孕开始前3 个月内服用昂丹司琼处方的妇女被排除在外，以避免因药物滞后期的影响而污染对照组[26]。

1.4 数据来源或测量

    RECORD-PE 声明要求详细描述生成药物暴露记录的医疗保健系统和机制，并解释可能与处方利益相关的药物的医疗配置。RECORD-PE 声明针对药物流行病学，要求详细描述生成药物记录的医保系统特点及其运行机制，并交代所研究药物的医疗实施情况。医疗实施情况、不同的医保系统类型和患者特征都会影响患者的药物使用特征。在一项使用苯二氮草类药物对全困死亡率影响的研究中，研究者详细描述了保险数据的相关信息，该数据为2004 年1 月至2013 年12 月美国大型商业保险数据库数据，每年覆盖美国所有50 个州的1400多万人。对于每个参与者，其数据集包含人口统计信息、健康计划登记状态、住院和门诊医疗事件，并且包含了门诊上的药物基础信息，虫"国家药品代码编号，配药数量

和供应天数[27]。

1.5 统计方法

RECORD-PE 声明要求描述用于评估研究假设是否已满足的方法。STROBE 声明要求描述所有的统计方法，包括控制混杂的方法。RECORD-PE 则要求详细描述评估是否满足假设的方法，因为在药物流行病学中，常会使用许多假设，从而获得有效和无偏的估计值，如研究药物不得受先前其他药物暴露或事件的影响[28-29]，如不满足假设，则研究结果的准确性和真实性则会受到严重怀疑，因而研究应明确描述是否满足到研究假设、未满足假设的原因及如何评估研究已满足假设。在一项奥利司他可能导致的急性肝损伤风险研究中，为了确保研究仅包括奥利司他新用药者的假定，所有参与者必须在奥利司他处方第一次记录的至少12 个月前在临床实践研究数据链中注册，并无该药使用记录。研究者假定研究对象的奥利司他的使用是连续性的，并给出了连续性的定义，若一个处方的结束和另一个处方的开始间隔小于60 天则认为药物使用是连续的[22]。

RECORD-PE 声明要求描述并证明是否使用多种设计，描述设计特征或分析方法。因为药物流行病学研究的复杂性，在一个研究中往往会同时使用多种设计，研究者应详细描述所使用的设计类型及其特征，并详细描述所对应的分析方法，若研究是跨数据库研究，作者还应描述跨库研究所使用的方法。在一项评估侵入性牙科手术与口腔链球菌相关的感染性心内膜炎的发生率的研究中，研究者使用了队列研究和病例交叉研究设计， 同时研究者为避免延滞效应，在病例交叉研究内设置了3 个月的洗脱期[3]。

2 讨论部分新增要求

2. 1 局限性

  RCORD-PE 声明要求描述所选数据库充分捕获感兴趣的药物暴露的程度。研究应详细描述所选数据库充分捕获感兴趣的药物暴露的程度及可能存在的混杂，STROBE 声明要求讨论潜在偏倚，RCORD 声明则进一步细化了需要描述的偏倚如错分偏倚、测量混杂、缺失数据以及随时间变化所带来的偏倚，RCORD-PE 则要求详细描述所研究的药物在暴露程度方面存在的偏倚，因为对于药物流行病学研究，药物暴露方面存在的偏倚将对研究的最后结果产生重要影响。若药物暴露在要研究的药物中未被完全捕获，研究者应描述研究是否采用了其他替代来源去确定药物暴露，并描述研究是否捕捉或考虑到了通过零售柜台所购买药物的暴露[30]，若未捕捉到一些重要的暴露，研究者应讨论其所带来的"错误分类"对最终结果所带来的影响。在一项非维生素K 拮抗剂口服抗凝剂治疗房颤患者的有效性和安全性的研究中[31]，研究者详细讨论了可能存在的混杂因素，如中风和出血的差异可能与选择性处方有关，对华法林使用者无法及时获得相关的治疗信息，也无法获得关于实验室，人口学资料或社会经济因素的信息。同时研究者指出该研究存在错误分类的风险，导致新型口服抗凝剂相对于华法林的有效性和安全性仍有待确定。

2.2 解释

RECORD-PE 声明要求讨论研究在适应证、禁忌、疾病严重程度或选择偏倚等方面存在混杂的可能性，作为相关研究结果的替代解释。对于常规收集的数据，无论如何控制研究质量，都还是会存在一些潜在混杂，因而研究者应着重报告研究可能存在的相关混杂，尤其是在保险数据库缺少描述药物适应证信息的情况下，对于其可能给纳入人群、药物暴露、最终结果带来的混杂要给予详细分析。一些常见于药物流行病学研究的混杂如患者和开处方者的个人偏好和价值、疾病严重程度，这些会对结果产生重要影响的信息往往难以获得，因而作者要尽最大努力减小或解释这些潜在混杂，提高研究结果的可信度。在一项探讨接受抗抑郁药和非甾体类抗炎药(NSAIDs)治疗患者的颅内出血风险的研究中，研究者提到了可能带来相关混杂的一些因素，如该研究编码的不准确、记录的不完整和不能捕获医院外的事件等，研究者也提到了研究结果会受到选择性偏倚的影响，研究采用了倾向性评分法进行匹配，最大限度地减少了混杂的影响[32]。

3 讨论

RECORD-PE 声明是针对药物流行病学在RCORD声明上的扩展，其新增的15 条项目旨在规范利用常规收集卫生数据开展的药物流行病学研究，提高研究质量，提高使用常规收集数据进行药物流行病学研究的质量，增强相关研究的可重复性，同时增强读者对文章的理解，RCORD-PE 代表了使用常规收集的卫生数据进行药物流行病学研究的相关报告标准。本文在原文基础上，针对其重点内容同时结合新的案例对该指南进行了解读。

RECORD-PE 声明也有局限性，当面对一些比较复杂的研究时，其中的一些要求已经超出了RCORD-PE声明的指导范围，现已有正在制定的新指南在努力完善这方面的内容。虽然RCORD-PE 声明制定时广泛征求了包括药物流行病学、新闻学、编辑和政策制定者等国际专家的意见，但其指南制定委员会的成员主要来自欧美国家.基本上没有发展中国家的参与，其条目并没有结合发展中国家的数据特点，没有代表发展中国家的利益，而发展中国家多为人口大国，其数据的规模也远高于欧美发达国家，这部分数据应该被充分利用，从而更加全面地促进世界医疗卫生事业的进步。目前RECORD-PE声明针对的依旧是常规数据库收集的数据，但随着信息化的发展，于机、电脑等设备所产生的衍生数据呈现集合爆炸式的生长，但这一类数据并未得到应用，一个重要的原因是现有的指南并不能完全指导这些数据的研究与应用。