【IPR Group】卫生经济学:马尔科夫链Day11

9/29/2019

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9/29/2019 12:00:00 AM


除了前述5个通用的科研板块【科学思维&集成创新】、【文献检索&分析管理】、【研究设计&研究方法】、【数据处理&统计分析】、【科学写作&公开发表】。医学科研还有其独特的属性和内容,即临床流行病学、循证医学、医学伦理学、卫生经济学、医学科技成果转化,五大模块。

在【科研相关的医学辅修课】版块 ,我们将一一系统介绍以上五门学科的主要内容,供大家有基本了解。

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第三部分  该学科的研究方法(包括经典理论、原则与模型)——how

第二节    卫生经济学评价方法

(五)决策分析

在医学研究中,往往影响因素较多,不仅彼此之间存在较为复杂的交互作用,而且因变量和自变量常为非线性关系,这使传统参数检验方法在处理此类数据的时候往往不太合适,所以,决策分析模型很好的解决了这类问题,可处理不满足线性条件的数据和变量之间相关程度较高的数据。

定量的决策分析方法:

1.决策树

2.马尔科夫模型

3.宏观模拟

4.微观模拟


2马尔科夫模型的起源

俄国著名数学家马尔可夫于1906-1912年间提出了一种能用数学分析方法研究自然过程的一般图式—马尔可夫链(Markov chain)。他的研究方法和重要发现推动了概率论的发展,特别是促进了概率论新分支—随机过程理论的发展。随机过程又称马尔可夫过程(Markov process),在建立之初,被用来描述和预测煤气分子在一个密闭容器中的状态。我国在20世纪60年代已开始将其应用于水文、气象的预测,70年代应用于地震的预测。随着20世纪三四十年代多状态Markov模型理论的诞生和发展,多状态Markov模型在自然科学和社会科学的诸多领域得到了广泛的应用。Markov模型最早应用于医学领域是在20世纪70年代 ,20世纪80年代后国外已有大量的应用,国内90年代后亦见零星的报道。Markov模型在卫生领域的应用始于80年代用于慢性疾病的发展过程,在卫生经济领域的应用始于90年代。


2.1马尔科夫模型的应用

2.1.1 Markov 模型在卫生领域中应用的基本原理

2.1.1.1  在决策分析中应用的基本原理

将所研究的疾病按其对健康的影响程度划分为多个不同的健康状态,并根据各状态在一定时间内相互间的转换概率模拟疾病的发展过程,结合每个状态上的资源消耗和健康结果,通过多次循环运算,估计出疾病发展的结局及其医疗费用。

2.1.1.2 在疾病预测中应用的基本原理

将所研究疾病的发病率划分为若干状态,按观察时间间隔将时间分为一定的时间段,然后计算各状态间的转移次数,确定概率转移矩阵,根据矩阵中最大转移概率做出预测。


2.2 Markov 模型假设条件和特性

2.2.1 Markov 模型假设条件

①在每个Markov循环中,一个病人只能处于一种Markov状态;

②Markov过程对已经进行的循环过程没有记忆,即病人从一个状态(如状态A)转换到下一个状态(状态B)是根据概率随机发生的,与病人进入该状态(A)前所处状态无关。

2.2.2 Markov 模型的特性

一是无后效性,即系统的第n次试验结果出现的状态,只与第n- 1次有关,与它以前所处的状态无关;

二是稳定性,即在较长时间后, Markov过程逐渐趋于稳定状态,而与初始状态无关。


2.3 在临床决策研究中建立Markov模型的基本过程

2.3.1 根据研究目的和疾病的自然病程设立Markov状态,确定各状态间可能存在的相互转换

根据疾病的自然转归将整个病程划分为不同的健康状态即Markov状态,在实际应用中研究者往往是根据专业知识来划分状态的。病程不能从某一状态向其它状态转移的状态称为吸收态( absorbing states) ,它是循环的终点,病人在到达该状态之后不再转移到其它的状态。经过一定的循环之后所有的队列成员都应转移到该终点状态上。在慢性病研究中一般将“死亡”作为终点状态即吸收态,也可以根据吸收态的不可逆性将病情比较严重、几乎不可逆转的某种状态作为吸收态。但一个Markov模型中可以有吸收态也可以没有吸收态,通常情况下疾病自然转归有一个吸收态,但也可以设立一个以上的吸收态。例如健康、疾病和死亡三状态Markov模型,其中死亡就是吸收态,疾病和健康之间可以相互转化,在一个循环周期中,疾病可以保持在疾病状态,也可以向健康和死亡状态转移,它们的转移都是随机发生的,见图示。

 

2.3.2 确定循环周期和每个周期中各状态间的转移概率

将整个研究期间分成若干相等时间周期,每个时间周期称为循环周期(Markov circle)。在每一个周期内每个状态可以向其它状态转移,也可以保持原态。如上图 中的健康状态、疾病状态和死亡状态。通常循环周期是根据临床意义设定的,例如一些慢性病经过治疗后,在短期内病程不会发生很大变化,故常以3个月或1年作为循环周期;而对于一些传染病通常以1个月作为循环周期。对于大多数慢性病,其不良事件在整个寿命周期内都可能发生,但发生概率相对较低,如肝癌和胃癌等恶性肿瘤,常用1年作为一个循环周期。转移概率是指病人在一个循环周期内从一个状态转移到其他状态的可能性,通常结合相关临床研究及流行病学研究结果进行估计,一般从已发表文献中获得,但有时报道的转移概率的时间单位与所用的循环周期不同,如一个恶性肿瘤治疗中得到的5年生存率,这时不能简单将其除以5来估计每年的平均生存率,应按公式p=( pt) 1t换算,其中p为一个循环周期内的转移概率,这样估计的假设条件是每一个循环的转移概率保持恒定。而对于难以从文献中得到的转移概率,可以应用德尔菲法咨询相关领域的专家(通常需要7~15名专家)获得。

2.3.3 确定各状态的效用值及其在每个周期中的资源消耗

健康效用值是计算质量调整生命年( qualityadjusted life year, QALY)时所用的生命质量调整权重,数值通常为0~1,完全健康状态的效用值为1,死亡为0。健康状态的效用值也可以小于0,如果疾病过程中的一些状态使病人比死亡还痛苦,病人宁愿选择死亡时。所以我们可以给这个状态一个小于0的健康效用值。健康效用值的测量方法有很多,但是最常用的有时间权衡方法( time trade-off method)和博奕法( standard gamble method)。每个周期的资源消耗通常指在每个周期内用于这种治疗或干预的成本,它通常包括直接成本、间接成本、无形成本和其它成本。直接成本通常指直接的医疗成本(医疗产品、服务费及检查费)和直接非医疗费用(交通费) ;间接成本指损失生命成本、生活和旷工而减少收入的成本,因为它较难计算,所以用于经济评价仍有争议;无形成本是指疼痛成本和其它的非财政收入成本;其它成本通常指增量成本和边际成本等。我们在成本效果分析中所计算的资源消耗通常指每个周期内所用的直接成本。

2.3.4 通过运算估计疾病发展过程及其相应的费用和效用

首先计算出每个循环周期内各状态的分布概率。共设有n个状态,则研究对象在每个周期内存活的时间为   ,ts为停留在非死亡状态S上的时间。在达到终点之前,在所有循环周期上的存活时间之和即为研究对象的期望寿命。结合各状态的健康效用值Us和费用Cs,计算出每个循环周期内的质量调整生命年数QALY=×Us和消耗的费用C= ×Cs,其中费用和效果估计应考虑贴现问题。在卫生经济学研究中,随着时间的推移,成本和效益也会有“打折”,故应将未来的钱换算到现在的价值,其换算的比率称之为贴现率。那些实施时间长于1年的研究,成本的计算要考虑到物价指数或贴现率,在文献中,贴现率波动在3%~7%。不同国家间相互比较的经济学研究,其成本就要通过折换率、购买力指数来转换。在进行分析时贴现率一般取0.05,并取0.00~0.07的范围进行灵敏度分析。累加分析期内所有循环上的值,即可得到研究对象在整个过程中的质量调整生命年或费用。

2.3.5 计算卫生经济学评价指标

一项临床干预措施,可能影响病人在各状态上的分布,也可能影响状态间的转换概率以及疾病进程,可分别用不同的Markov模型估计不同干预措施下研究对象的期望寿命、QALY或费用,并进行相关的成本效果分析和增量分析等,例如用Markov模型计算出用传统方法治疗某一种疾病患者的期望寿命,即效果E1为10年,需花费1万元( C1 ) ;现用新疗法治疗该病可使患者的期望寿命延长到12年( E2) ,所用成本为2万元( C2)。那么用新疗法每延长一个生命年所增加的成本是△C/AE=( C2- C1) / ( E2- E1) = 5 000元。可进一步比较不同治疗措施的增量比,以选择合理的方案。在成本效果分析中决策者能够承受的成本或期望成本也是很重要的,即决策者的偏好。


2.4Markov模型分类与分析方法

2.4.1 Markov 模型分类

根据转移概率是否恒定,可以将Markov模型分为Markov链(Markov chain)和时间依赖Markov过程( time-dependent Markov process)。

根据时间和状态可将多状态Markov模型分为时间连续、状态离散,时间离散、状态连续,时间离散、状态离散,时间连续、状态连续4种类型。根据转移概率是否仅与状态有关、状态是否与时间间距有关,又可分为齐性Markov模型和非齐性Markov模型。齐性Markov模型的特征是状态间的转移概率是常量;而非齐性Markov模型的特征则相反,状态间的转移概率是变量,是时间的函数。上述分类标准间存在交叉现象。究竟应该选择哪一种多状态Markov模型,应该根据专业知识确定。

2.4.2 Markov 模型分析方法

在卫生领域,疾病病程中各种状态的转移是随时间而变化的,所以我们通常用时间依赖Markov过程。进行Markov模型分析主要有矩阵法、队列模拟、Monte Carlo模拟三种,在应用中各有其特点。

(1)矩阵法

矩阵法用于Markov链的分析,即在转移概率固定不变时,可用矩阵法进行计算。该方法的优点在于计算相对简单。

(2)队列模拟法

队列模拟法是最常用的Markov模型分析方法,能直观地表示Markov过程和结果。队列法根据模型中各状态间的转移概率和各状态上的分布概率,计算各循环周期后及整个分析期末队列成员在各状态上的人数,具有分析结果易于理解的优点,同时在不同的周期中可设定不同的转移概率。队列模拟法估计的准确性与循环周期的长短有关,运算较矩阵法繁琐,也无法估计结果的变异。

(3)Monte Carlo模拟法

或称计算机模拟方法,是计算机模拟中最为重要的一种,是一种基于“随机数”的计算方法,通过随机试验去求解众多类型的问题。Monte Carlo模拟法根据Markov状态间的转移概率随机决定每一个个体的每一步(或一个循环)的去向,通过对模拟大量的个体得到的样本进行分析。Monte Carlo模拟分析法可以赋予Markov模型记忆功能,较接近实际情况,并能估计结果的变异程度,但该方法运算复杂,必须借助计算机软件才能进行。

这三种运算方法现都可以通过专业软件TreeAge Pro 2006来完成。TreeAge Pro 2006中模型的建立类似于传统的决策树。模型的基本结构由决策结( decision node)、Markov结(Markov node)、机会结( chance node)和结局结( terminal node)构成。决策结用小方块表示; Markov结用一个带m字母的小圆圈表示;机会结用小圆圈表示;结局结用三角形表示。

一般来说,模型从左到右,从初级决策结开始按照逻辑思维的顺序逐层展开,先发生的事件称为上游事件( upstream or proximal) ,后发生的事件称为下游事件或末梢事件( downstream or distal)。一般来说,机会结下面不应该再有决策结,并且每一分枝下游各节的概率之和应该为1(如图示)。

Markov模型基本结构,类似传统的决策树


2.5 Markov 模型在卫生领域中的应用

2.5.1 评价临床干预效果

大多数临床试验的观察期有限,仅能对临床干预的短期效果进行评价。但许多慢性疾病治疗的近期效果往往与患者远期预后、生命质量甚至期望寿命及将来的治疗费用密切相关。用Markov模型结合临床试验资料,估计临床干预的远期效果可为临床决策者提供宝贵信息。

荷兰van den Brink等进行的肠癌手术前放射治疗成本效果研究显示,每个病人花费25 100美元可获得一个质量调整寿命年( quality-adjusted life year)。

姚光弼等用重组α干扰素治疗慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎,采用临床随机对照试验对α干扰素的治疗效果进行评价,建立Markov模型,结果显示用重组α干扰素治疗后,慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎在30年内,每一个病人分别多存活5.32年和4.06年,其生命质量调整年增加5.41年和4.29年。而为了增加一个生命质量调整年,分别比非α干扰素治疗组节约5 180元和9 066元。从而推断从社会的角度和长远的效益考虑,重组α干扰素治疗慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎是一种延长患者生命、减少治疗费用的方法。

2.5.2 预测疾病的发病及死亡趋势

可以应用Markov模型预测伤寒、肾病综合征出血热( hemorrhagic fever with renal syndrome,HFRS)等传染病未来几年的发病率。为传染病的防治提供科学依据。

王英秋等应用Markov模型预测桦甸市肾病综合征出血热流行趋势,研究者将1965-1997年肾病综合征出血热的发病率划分为4个不同状态,应用马尔可夫模型对其今后5年的流行趋势进行预测。研究者首先根据33年疫情资料确定各状态取值范围,并按其划分状态,然后再求各状态相互转移的频率,确定一阶概率转移矩阵。按式,求n阶概率转移矩阵,即是预测值状态间的各阶概率矩阵,分别取各阶概率矩阵中最大转移概率做出预报。建立马尔可夫模型预测出1998-2002年桦甸市HFRS发病率均保持在5/10万以下, 1998年实际发病率为1.79/10万,与预测结果吻合。

2.5.3 评价筛检试验的收益

对于一些危害性大,但早期治疗效果好的疾病进行二级预防的效果已得到肯定。如我们知道幽门螺旋杆菌( helicobacter pylori, Hp)感染是引起胃癌的危险因素之一。目前对Hp感染有较好的检测和治疗方法。为了了解在人群中开展Hp感染的筛查并治疗筛查阳性者的成本效益,可以通过建立Markov模型对筛检试验作卫生经济学评价。研究发现:当根治Hp感染能减少胃癌发生的有效率为50%时,在30~40岁人群中进行一次性Hp感染筛查,并治疗阳性者可减少16.6%的胃癌发生,每减少1例胃癌的费用为10 405元( 95%CI 4 238~27 727元) ,每增加一个质量调整生命年所增加的费用为64元( 95%CI 31~97元) ,每延长一个生命年的费用为1 374元( 95%CI 352~86 624元)。并且在做增量分析时发现,在胃癌高发区筛查的增量费用效果比降低,筛查最经济。这样,通过Markov模型的卫生经济学评价就可以得出:筛查Hp感染确实能减少胃癌的发生,在胃癌高发区筛查效果更好。

2.5.4 研究疾病自然史

近年一些学者应用非随机对照研究资料建立疾病自然史的数学模型,估计疾病自然史的主要特征参数,包括临床前期逗留时间的分布参数和筛检敏感度。柳青等根据中山、四会和广州三地EB病毒抗体阳性者及阴性对照的7年定期筛查随访数据,应用马尔可夫链随机模型描述鼻咽癌的疾病自然史。通过计算转移概率矩阵, EB病毒抗体VCA/IgA滴度高,转移到鼻咽癌的概率也高。结果显示鼻咽癌病程发展很快,单位时间内近60%Ⅰ期病例转移到Ⅱ期,而Ⅱ期到Ⅲ期则几乎100%。通过对疾病自然史的研究为疾病防治提供了信息。

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